一、糖尿病性肾小球硬化症

糖尿病肾脏病变是糖尿病最严重的并发症之一，糖尿病肾病为糖尿病主要的微血管并发症，主要指糖尿病性肾小球硬化症，一种以血管损害为主的肾小球病变。早期多无症状，血压可正常或偏高。 其发生率随着糖尿病的病程延长而增高。糖尿病早期肾体积增大，肾小球滤过率增加，呈高滤过状态，以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随着病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。

糖尿病高血压患者，并发心脑血管疾病比例明显高于无高血压患者。糖尿病并发高血压还容易发生脑血管意外，冠心病及高血压性心脏病，糖尿病肾脏病变，眼底病变，周围动脉硬化及坏疽。1.蛋白尿早期糖尿病肾病无临床蛋白尿，只有用放射免疫方法才能检测出微量蛋白尿。临床糖尿病肾病早期惟一的表现为蛋白尿，蛋白尿从间歇性逐渐发展为持续性。2.水肿临床糖尿病肾病早期一般没有水肿，少数病人在血浆蛋白降低前，可有轻度水肿。若大量蛋白尿，血浆蛋白低下，水肿加重，多为疾病进展至晚期表现。3.高血压在1型无肾病的糖尿病病人中高血压患病率较正常人并不增加，2型糖尿病病人伴高血压较多，但若出现蛋白尿时高血压比例也升高，在有肾病综合征时病人伴有高血压，此高血压大多为中度，少数为重度。4.肾功能衰竭糖尿病肾病进展快慢有很大的差异。有的病人轻度蛋白尿可持续多年，但肾功能正常，有的病人尿蛋白很少，可快速发展出现肾病综合征，肾功能逐渐恶化，最终出现尿毒症。5.贫血有明显氮质血症的病人，可有轻度的贫血。6.其他脏器并发症表现心血管病变如心力衰竭、心肌梗死。神经病变如周围神经病变。累及自主神经时可出现神经源性膀胱。视 膜病变，糖尿病肾病严重时几乎100%合并视 膜病变，但有严重视 膜病变者不一定有明显的肾脏病变。当糖尿病肾病进展时，视 膜病变常加速恶化。Mogensen曾根据1型糖尿病肾功能和结构病变的演进及临床表现将1型糖尿病肾病分为5期，这在一定程度上也适用于2型糖尿病肾病。

二、糖尿病肾病每期症状体征

Ⅰ期：表现为肾小球滤过率增高和肾体积增大，新诊断的1型糖尿病人就已有这种改变，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过胰岛素治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。这一期没有病理组织学的损害。

Ⅱ期静息期：即正常白蛋白尿期。这期尿白蛋白排出率(UAE)正常(<20μg/min或24h)，运动后UAE增高但休息后可恢复。这一期肾小球已出现结构改变，GBM增厚和系膜基质增加，GFR多高于正常并与血糖水平一致，GFR>150ml/min或UAE>30μg/min的病人以后更易发展为临床糖尿病肾病。Ⅰ、Ⅱ期病人的血压多正常。

Ⅲ期隐形期：也叫早期糖尿病肾病期(incipientDN)。据对一组糖尿病人长随诊的结果，早期糖尿病肾病的发病率为16%，多发生于病程>5年的糖尿病人，并随病程而上升。主要表现为UAE持续高于20～200μg/min(相当于30～300mg/24h)，初期UAE20～70μg/min时GFR开始下降并接近正常(130ml/min)。高滤过和长期代谢控制不良可能是病人持续微量白蛋白尿的原因。这一期病人血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。病人的GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已出现肾小球荒废。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病(overtDN)期。这期的特点一是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持续性尿蛋白>0.5g，为非选择性蛋白尿。二是有血压增高。约3/4病人出现高血压。病人的GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增多(平均占36%)，残余肾小球代偿性肥大。弥漫型肾损害病人的尿蛋白与肾小球病理损害一致，严重者每天尿蛋白量>2.0g，往往同时伴有轻度镜下血尿和少量管型，而结节型病人尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。临床糖尿病肾病的特点，不像其他肾脏疾病的蛋白尿，不因GFR的下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿，但典型的糖尿病肾病“三联征”——大量蛋白尿(>3.0g/24h)、水肿和高血压，只见于30%的糖尿病肾病患者。糖尿病肾病水肿多比较严重，对利尿药反应差，其原因除血浆蛋白低外，至少部分是由于糖尿病肾病的钠潴留比其他原因的肾病综合征严重。这是因为糖尿病肾病患者肾小管功能障碍出现较早，近曲小管对水、钠重吸收增加。此外胰岛素改变了组织中Na+，K+的转运，无论是1型病人注射的胰岛素或2型病人本身的高胰岛素血症，长期高胰岛素水平能直接增加远曲小管对钠的重吸收，使水肿加重，高钠饮食钠潴留更明显。这一期病人的GFR开始下降，但大多数病人血肌酐水平不高。

Ⅴ期：即终末期肾功能衰竭。由于肾小球基膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，平均每月约下降1ml/min，导致氮质血症和肾功能衰竭，最后病人的GFR多<10ml/min，血肌酐或尿素氮显著增高。此期尿蛋白仍持续存在，使低蛋白血症不断加重，并伴有严重的高血压和水肿。病人普遍有氮质血症引起的胃肠道反应如食欲减退、恶心呕吐和贫血，并可继发严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症病人致死的原因。

三、糖尿病病理生理

1.代谢紊乱包括糖代谢紊乱和脂代谢紊乱，主要为高血糖。(1)肾小球组织蛋白的非酶糖化：蛋白质的非酶糖化可改变GBM和系膜区基质蛋白的理化特性，促进GBM通透性增加、GBM增厚和系膜区基质增加。上述作用已在动物实验中应用氨基胍直接阻断组织蛋白的非酶糖化而证实。(2)山梨醇旁路代谢的活化：可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构，破坏GBM结构的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖还原抑制剂对其有一定的防治作用。(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活细胞内蛋白激酶C信息传导途径，导致一系列生化和病理生理改变，参与DN的发生和发展。应用其拮抗药或抑制剂可一定程度上防治DN的发生。高血糖的上述病理生理作用详见第十二章糖尿病慢性并发症的发生机制。(4)高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型胶原蛋白)，层黏蛋白及纤维连接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢，促进系膜区细胞外基质增加和扩张。(5)细胞因子：体外试验、动物实验及一些临床病理分子生物学研究报道，高血糖可使肾实质细胞(主要包括系膜细胞和肾小管细胞等)表达和合成多种细胞因子如β-转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在细胞因子水平阻断其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途径之一。

2.高脂血症脂质代谢紊乱参与了肾小球硬化(包括DN)和肾小管的损伤，近年来对此已引起广泛重视。糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱，DN的出现进一步加重之，尤其糖尿病患者与非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修饰的LDL增高。高脂血症促进肾小球硬化的机制可能为：①脂质在肾小球和肾间质沉积，沉积的脂质可进一步被氧化和糖化，巨噬细胞向肾小球聚集，吞噬摄取已被修饰的LDL，转为泡沫细胞，促进肾小球硬化;②巨噬细胞和泡沫细胞释放的细胞因子如：PDGF、IGF-TGF-β和TNF等增加，进一步刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质;释放各种化学趋化因子使巨噬细胞和单核细胞在系膜区聚集;巨噬细胞和泡沫细胞释放活性氧使沉积的LDL进一步氧化，介导肾小球和肾间质的损伤，氧化LDL尚通过作用于血管内皮细胞而使肾小球内压增高;③有学者认为高脂血症对内皮细胞有直接的毒性作用，同时亦刺激系膜细胞增殖。

四、糖尿病治疗方案

内科治疗(1)对糖尿病的治疗：高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素，美国糖尿病控制与合并症试验研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果均表明严格控制高血糖能够降低糖尿病肾病的发生。因此，目前对糖尿病肾病早期的基本治疗，仍是积极地控制糖尿病，包括饮食治疗、应用口服药和胰岛素。饮食治疗：临床和实验研究均观察到高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。低蛋白饮食可使增高的GFR下降，延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即应限制蛋白质摄入量0.8g/(kg?d)，对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的病人，除限制钠的摄入外，对蛋白质摄入宜采取“少而精”即限量保质的原则，以每天每公斤体重0.6g/(kg?d)高生物价值的动物蛋白为主，必要时可适量给予氨基酸、血浆或全血，在胰岛素保证下，可适量增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加，脂肪宜选用植物油。胰岛素的应用：糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展，因此，为了尽快控制好血糖，对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素，对1型糖尿病病人需要采用胰岛素强化治疗，使血糖能稳定地控制在良好的水平(GHbA1c<7%)。但应注意当病人出现氮质血症时，要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量，因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少，另一方面因为胰岛素部分(30%～40%)在肾脏代谢，胰岛素由肾小球滤过后，被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解，当肾功能不全尿毒症时，肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长，因而减少了胰岛素的需要量，因此肾功能不全的糖尿病肾病病人，应用胰岛素时应经常监测血糖，及时调整剂量以免发生低血糖。

其他降压药如β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，因为胰岛素释放通过β2肾上腺素能受体，而可能影响糖代谢，故一般选择用于有心跳快的年轻糖尿病高血压病人，或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压病人。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用，因β受体阻滞剂本身对冠心病或心肌病的病人可诱发心力衰竭。至于α受体阻滞剂，如α1受体拮抗药哌唑嗪，对糖尿病高血压有效而不影响糖和脂肪代谢，可用于治疗糖尿病高血压，但要注意用哌唑嗪初剂时可先暂时停用其他降压药，并最好在睡前服，长期服用有引起钠潴留的问题，往往需加利尿剂。可乐定和甲基多巴对糖尿病高血压也有效，但它们同属于α受体兴奋剂，α2受体兴奋能抑制胰岛素分泌而影响糖代谢。关于利尿剂，糖尿病高血压病人肾功能正常时，可以选用噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂通过增加钠的排出、减少血容量而抗高血压，但有引起低血钾、影响胰岛素分泌和糖代谢、和使低密度(LDL)和极低密度(VLDL)脂蛋白增高等不良作用，噻嗪类利尿药的这些副作用存在量效关系，因此，强调用小剂量25～50mg/d。对肾功能不全的病人则可选用襻利尿剂。(3)其他药物治疗探索：如前所述，动物实验证明慢性高血糖状态下醛糖还原酶活性增高，使醛糖和肌醇增加，使胶原的非酶糖化增加，这些是使糖尿病肾病GBM增厚的原因之一。醛糖还原酶抑制剂如Sobinil能使糖尿病鼠早期GFR改变恢复正常。此外，糖尿病病人前列腺素合成也增加，并可能参与糖尿病肾病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过，因此，前列腺素合成抑制剂可消除糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变。已有人在糖尿病鼠模型中试用血栓素合成抑制剂-UK38485治疗，观察到UAE下降，但作用不持久停药后又上升。目前，尚在实验研究中的药物还有氨基胍，它能抑制胶原糖化蛋白共价交联形成的作用，以及抑制非酶糖化终产物的形成将来也有可能用于糖尿病肾病的治疗。总之，对初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病，目前有效的干预性治疗，首先是尽一切可能控制血糖接近正常(GHbA1c<7%);第二是控制血压(<130/80mmHg)，首选ACEI、ARB;第三限制蛋白质入量不超过0.8g/(kg?d)。2.透析治疗对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰、肾移植，但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗，而多数终末期糖尿病肾病人，只能接受透析治疗以延长生命。糖尿病肾病透析治疗目前主要有2种方式，即长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。

1)长期血透：从20世纪60年代初期就已开始对晚期糖尿病肾病病人应用透析治疗，近年来接受血透者有所增加。如1972年还不到0.5%，1981年上升到7.3%，根据1988年美国统计因糖尿病肾病肾功能衰竭接受血透者约为新血透病人的28%。但由于终末期糖尿病肾病除肾脏病变外，几乎同时都合并有其他器官的血管合并症，特别是由于全身性小动脉硬化，血管壁僵硬，血透的血管通道难以建立，动静脉瘘管在糖尿病人保留的时间明显短于非糖尿病人。因此，糖尿病肾病病人血透的存活率，尽管过去10年有了改善，但仍低于非糖尿病人，据Matson与Kjellstrand对369例长期血透病人的随访分析，3年累积存活率为45%，5年25%，10年为9%，年龄在60岁以下的1型糖尿病肾病病人血透的存活率20世纪80年代较之60年代有了明显的提高，1年存活率由60%上升为85%，3年存活率由30%上升为60%，5年存活率由12%上升到45%。但Jacobs等报道欧洲1098例第1年存活率为67%，第2年为49%。1型糖尿病血透病人的死亡率几乎为非糖尿病人的2.5～3倍，死亡原因仍以心血管合并症为主占51%，其次为中止透析占24%，感染占14%，其他如电解质紊乱(高钾或低钾)、高渗性昏迷等约占11%。血透的预后与糖尿病类型有关，1型病人的存活时间明显短于2型病人，但2型病人有心血管合并症者存活时间短;病人年龄>60岁者预后差，60岁以下则差别不大;至于是否合并有糖尿病视 膜病变对预后关系不大。(2)不卧床连续腹膜透析(CAPD)：近年来，绝大多数终末期糖尿病肾病病人已由血透转向CAPD。这是因为即使患者合并高血压及心血管病，CAPD仍适用，它不增加心脏负荷及应激，却能较好地控制细胞外液容量和高血压。做CAPD还可通过腹腔注射胰岛素控制血糖，避免了皮下注射的痛苦。CAPD操作方便，不像血透那样需要复杂的机器，也避免了血透时肝素化可能引起的合并症。加上费用比血透节省，这些是CAPD目前得到临床广为应用的原因。但是部分病人因长期腹透大量葡萄糖吸收而致高血脂和肥胖，目前正在试用以甘油、氨基酸、木糖醇、明胶或多糖类代替葡萄糖加入透析液作为渗透溶质，但均因比较贵和有某些副作用而未能广泛采用。CAPD的存活率与血透相似，Khanra等报道1型糖尿病肾病1年累积存活率为92%，2年为75%，2型组与此相似分别为90%和75%，5年的实际存活率为44%，但是其存活期也比非糖尿病人短，主要是因为糖尿病人合并心血管者明显地多于非糖尿病人。近年，也有用循环式持续腹透(CCPD)者，这需要用一种自动循环机输送透析液，优点是可在家庭夜间进行，1次交换2L透析液持续2～3h，第2天清晨再补充1次2L透析液保留腹腔14～15h后放出，透析液用2.5%～4.5%葡萄糖以防止过多葡萄糖吸收，也可由透析管向腹腔注入胰岛素控制血糖。CCPD主要推荐用于因白天需工作而不能进行透析的病人。关于开始透析时机的选择，宜稍早于非糖尿病人，合并症严重时应于血肌酐440μmol/L左右时开始透析，无严重并发症也应于528μmol/L开始透析。对老年及消瘦患者应以肌酐清除率为准，老年营养不良及肾病综合征时，肌酐清除率15～20ml/min时接受透析可改善预后。如前所述以年龄在60岁以下，没有明显的心血管合并症的2型糖尿病肾病病人，透析存活较久。3.肾或胰-肾联合移植对终末期糖尿病肾病病人，肾移植是目前有效的治疗方法，在美国约占肾移植病人的20%，欧洲稍低，约占11%。从1969年开始对终末期糖尿病肾病病人行肾移植，最初的报道用尸体肾移植2～3年的存活率与非糖尿病人相似，1978年以前的2年存活率仅54%，比单纯透析治疗的存活率74%为低。近年来，糖尿病肾移植有了很大改进，特别是自采用环孢素(cyclosporine)作为主要抑制剂以来，5年存活率尸体肾移植为79%，*肾移植为91%，对比透析的5年存活率仅43%。*肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但总的来讲肾移植存活率糖尿病人约比非糖尿病人低10%。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其他的糖尿病合并症改善，如已有报道将非糖尿病人的肾移植给糖尿病人后，移植肾再度发生糖尿病肾病而导致尿毒症。另有1例非糖尿病肾在移植给非糖尿病受者后，由于预防排斥反应给予肾上腺皮质激素诱发类固醇性糖尿病，其移植肾也出现了糖尿病特征性的结节性肾小球硬化病变。因此，早自20世纪60年代末就开始了胰-肾双器官联合移值(simultaneouspancreas-kidneytransplatation，SPK)。近20年来，由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床，肾移植病人移植物的存活率大大提高，肾、胰腺1年的存活率分别达到88%和81%。肾移植病人和移植物3年的存活率，单纯肾移植组分别为71%和47%，而胰-肾双移植组分别为70%和52%。据对31例1型终末期糖尿病肾病胰-肾联合移植患者23个月的随访结果，全部患者糖化血红蛋白和血肌酐水平均恢复正常，其他糖尿病合并症改善，病人的生活质量均优于单纯肾移植者。糖尿病肾移植病人死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染，特别是在移植后的头6个月。糖尿病肾移植病人的泌尿系合并症包括输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱等，远比非糖尿病人多见，据统计前者为17%，后者仅2.4%。糖尿病尿毒症病人移植前的全身性疾病，特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视 膜病变、糖尿病足等，术前要尽可能地给予治疗，否则会影响移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是糖尿病尿毒症病人的最佳选择，但由于供肾来源困难和经济上的原因，实际只有一小部分糖尿病尿毒症病人可以得到这种治疗。因此，对糖尿病肾病最根本的措施，还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。